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 什么是PD-1/PD-L1

  程序性細胞死亡分子1(programmed cell death-1,PD-1)是近年來發現的一種負性共刺激分子。程序性細胞死亡配體1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)是PD-1的配體,PD-1與PD-L1結合后可提供抑制性信號,誘導T細胞凋亡,抑制T細胞的活化和增殖。PD-1和PD-L1廣泛表達于多種腫瘤細胞,當受體與配體結合可抑制下游NF-κB的轉錄并促使干擾素-δ分泌的下調,最終抑制T細胞免疫,導致免疫抑制性腫瘤微環境形成,使腫瘤細胞逃避機體的免疫監控和殺傷。而阻斷PD-1/PD-L1信號通路可以逆轉腫瘤免疫微環境,恢復T細胞的抗腫瘤活性,從而增強內源性抗腫瘤免疫效應。

 

 PD-1抑制劑治療腫瘤的效果與生物標記物之間的關聯

  在許多腫瘤免疫治療的早期研究中發現,對于免疫組化(IHC)檢測出的PD-L1蛋白高表達的腫瘤組織相比于PD-L1表達呈陰性或是低表達量的腫瘤組織而言,腫瘤對免疫檢查點抑制劑(這里是PD-1抑制劑)具有更高的應答率。NCCN腫瘤臨床實踐指南(NCCN指南(R))推薦,PD-L1檢測是轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者治療過程中診斷評估的重要部分。所有被診斷為鱗狀細胞或非鱗狀細胞的NSCLC患者都需要檢測PD-L1表達[2]。

 

 何時檢測?如何檢測?

  1、PD-L1蛋白在多種類型的腫瘤細胞上都有表達的免疫調控相關生物標記,其中包括NSCLC。

  2、在鱗狀細胞以及非鱗狀細胞NSCLC患者的腫瘤中檢測其PD-L1表達量可能有助于更好地了解患者的腫瘤,并且有助于確定治療方案。

  3、PD-L1表達量有助于識別可能獲得檢查點抑制劑最大獲益的患者群體。

  4、在診斷期對患者進行PD-L1表達量檢測,同時進行組織學亞型分類檢測。

  5、診斷期未進行檢測的患者,在使用二線治療方案或更優治療方案前進行檢測可對決定治療方案起到參考作用。

 

 用什么樣本進行檢測?

  1、PD-L1檢測的組織樣本與其他免疫組化檢測的樣本制備方法一致。

  2、福爾馬林固定,石蠟包埋的樣本可用于檢測。

  3、組織標本厚度應該在3-4毫米之間,在10%中性福爾馬林緩沖液內固定12-72小時,經一系列酒精和二甲苯脫水、透明,然后在不超過60o的熔化石蠟內浸蠟。

  4、將蠟塊切割成為4-5微米厚的切片并粘附于防脫玻片上,在2-8oC中避光保存以保存抗原,應在6個月內對切片進行染色。

  5、每例待檢標本應至少提供 5 張連續切片:1張用于HE染色,1張用于IHC檢測、1張用于試劑陰性對照,其余備用。

 

 檢測試劑盒抗體

  基于以上機理,我們提及的PD-L1的檢測是基于細胞蛋白水平的檢測,因此臨床試驗中以免疫組化方法為主。也就是大家在手術或穿刺后取得的腫瘤組織進行切片染色,通常在病理報告中顯示。免疫組化是檢測蛋白表達的經典手法,其通過抗體著色后由病理醫師鏡下觀察根據著色深淺來評價表達情況。因此除了染色技術外,抗體的特異性也尤其重要。目前已經上市并批準用于NSCLC的三種檢查點抑制劑有Keytruda(Pembrolizumab)、Opdivo(Nivolumab)、Tecentriq(Atezolizumab),針對這三種藥物的PD-L1平臺檢測抗體分別為Dako的22C3、28-8和Ventana的SP142,其中前兩項為FDA批準的試劑盒抗體,后一項為實驗室研發的檢測方法。

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 Keytruda(Pembrolizumab)——Dako 22C3抗體

  2015年10 月 2 日,美國 FDA 加速批準了默沙東公司(Merck)的Keytruda(pembrolizumab)用于治療晚期(轉移性)非小細胞肺癌(NSCLC),適用于其它藥物治療后疾病進展及腫瘤表達PD-L1蛋白的患者。數據顯示,接近九成的PD-L1高表達肺癌患者有腫瘤縮小的情況,為晚期肺癌治療的新突破,基于該藥對EGFR陰性、ALK陰性、應用鉑類化療時和化療后疾病進展的NSCLC患者的療效,美國FDA授予其突破性治療認定(BTD,breakthrough therapy designation)。由于臨床需要篩選出腫瘤組織PD–L1高表達的肺癌患者,對其使用PD-L1抑制劑才能最大獲益,為此,FDA批準了Keytruda 與一種伴隨診斷檢測 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 一起使用,后者是全球第一個在非小細胞肺癌中檢測PD-L1表達的伴隨診斷方法,屬于Agilent旗下的Dako公司,采用的是免疫組化IHC方法。Keytruda(R) (Pembrolizumab)治療NSCLC的效果與PD-L1表達的關系,以PD-L1蛋白在腫瘤細胞中的占比百分數(TPS)為參數,臨床試驗數據顯示[2]。


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